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非小細胞肺がん（NSCLC）では、がんの進行における腫瘍関連線維芽細胞（TAF）の重要な役割が現在明らかになっています。しかし、TAF に対する治療法は、TAF の蓄積の根底にあるサブタイプ特有のメカニズムが理解されていないため、限られています。ここでは、主要な NSCLC サブタイプである腺癌 (ADC) および扁平上皮癌 (SCC) からの TAF の蓄積を促進する機械的 (すなわち、マトリックスの剛性) および可溶性細胞分裂促進の手がかりを詳しく分析しました。線維芽細胞は、異なる血清濃度で正常または腫瘍様の硬さを示すように操作された基質上で培養され、重要な制御プロセスが解明されました。非悪性組織からの対照線維芽細胞では、マトリックスの硬化だけで線維芽細胞の蓄積が増加し、この機械的効果は、血清0.5%までの可溶性成長因子の効果と同等か、支配的でした。マトリックスの剛性の刺激合図は、FAK (pY397) を介した β1 インテグリンの機械的感知によって駆動され、転写後に駆動される β1 インテグリン発現の上昇と関連していました。後者の機械調節回路は、TAF でも観察されましたが、SCC-TAF は ADC-TAF よりも高い FAK (pY397)、β1 発現、および ERK1/2 (pT202/Y204) を示したため、サブタイプ特異的な様式でした。さらに、マトリックスの硬化により、ADC-TAF (10% ～ 20%) と比較して SCC-TAF (>50%) でより大きな TAF 蓄積が引き起こされました。対照的に、SCC-TAF は血清の大部分が脱感作されていましたが、ADC-TAF は高血清濃度にのみ反応しました。これらの発見は、NSCLC-TAF蓄積のサブタイプ特異的調節の最初の証拠を提供する。さらに、これらのデータは、正常な肺の弾性および/またはβ1インテグリン依存性のメカノレギュレーションの回復を目的とした治療法がSCC-TAFに対して効果的である一方、間質増殖因子シグナル伝達の阻害がADC-TAFに対して効果的である可能性があることを裏付けています。この研究は、根底にある異なるメカニズムを明らかにしています。肺がんの 2 つの主要なサブタイプにおける腫瘍を支持する線維芽細胞の異常な蓄積。これは、これらの細胞に対する個別化された治療法の開発を支援します。