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ユーシンリッチリピートキナーゼ 2 (LRRK2) 変異は、パーキンソン病 (PD) の最も一般的な既知の原因です。LRRK2 PD の臨床的特徴は、ニューロン内凝集体における α-シヌクレインおよび/またはタウおよび/またはユビキチンの蓄積を伴う特発性 PD と区別できません。これは、LRRK2 がこの障害の病因を理解する鍵であることを示唆しています。機能喪失は、LRRK2 患者の PD を引き起こすメカニズムではないようですが、このタンパク質がどのように毒性を媒介するかは明らかではありません。この研究では、細胞内および生体内でのLRRK2の過剰発現がユビキチン-プロテアソーム経路の活性を損なうこと、そしてこれがLRRK2の過剰発現に伴う多様な基質の蓄積の原因であることを報告します。我々は、これが大きなLRRK2凝集体や凝集体へのユビキチンの隔離によって媒介されないことを示す。重要なことは、そのような異常は、関連タンパク質 LRRK1 の過剰発現では見られないことです。我々のデータは、LRRK2がプロテアソーム触媒活性の上流でプロテアソーム基質のクリアランスを阻害し、タンパク質の蓄積と凝集体の形成を促進することを示唆しています。したがって、我々は、PDの最も一般的な既知の原因であるLRRK2と、以前に記載されているタンパク質蓄積の表現型との間の分子的関連を提供する。