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低悪性度神経膠腫の 70% 以上は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ 1 (IDH1) をコードする遺伝子にヘテロ接合 R132H 変異を持っています。これにより、この酵素にα-ケトグルタル酸を2-ヒドロキシグルタル酸に変換する新しい能力が与えられ、最終的に腫瘍形成につながります。2-ヒドロキシグルタル酸生成の主な供給源はグルタミンであり、がんにおいてはグルタミンはトリカルボン酸サイクル (TCA) アナプレロシスの供給源でもあります。アナプレロシスの別の原因は、ピルビン酸カルボキシラーゼ (PC) を介したピルビン酸フラックスであり、これは正常な星状細胞における一般的な経路です。この研究の目的は、グルタミンが2-ヒドロキシグルタル酸産生に使用されるIDH1変異細胞においてPCがTCAアナプレロシスの原因として機能するかどうかを判定することであった。ヘテロ接合変異IDH1または野生型IDH1を発現するように操作された不死化正常ヒト星状細胞を調査した。PCおよびピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)を介したピルビン酸のフラックスを、磁気共鳴分光法を使用して[2-13C]グルコース由来の13C標識グルタミン酸およびグルタミンの標識を調べることによって測定した。活性アッセイ、RT-PCR、およびウェスタンブロッティングを使用して、関連する酵素の発現と活性を調べました。ヒト神経膠腫サンプルにおける酵素の発現を評価するために、Cancer Genome Atlas (TCGA) データが分析されました。野生型細胞と比較して、変異体 IDH1 細胞は PC を通過するフラックスフラックスを大幅に増加させました。これは、PC 活性および発現の大幅な増加と関連していました。同時に、PDH 活性は大幅に減少しました。これは、おそらく PDH キナーゼ 3 による阻害性 PDH リン酸化の大幅な増加によって媒介されたと考えられます。細胞での観察と一致して、TCGA データの分析は、野生型 IDH 発現ヒト神経膠腫サンプルと比較して、変異体 IDH 発現ヒト神経膠腫サンプルにおける PC 発現の大幅な増加を示しました。私たちの発見は、PC と PDH の変化が IDH1 変異に対する細胞の適応の重要な部分である可能性があり、潜在的な治療標的として機能する可能性があることを示唆しています。